Toxicodinâmica | Gás Mostarda

Mecanismo de Ação

O gás mostarda causa alquilação e cross-linking do DNA, modificações proteicas, dano nas membranas e depleção da GSH (glutationa); nos tecidos alvos (principalmente na pele, olhos e sistema respiratório) ocorre extensa necrose, apoptose, perda da estrutura tecidular, inflamação aguda e crónica [1], [7].

Os iões carbenium reagem ao nível de estruturas moleculares ricas em eletrões sulfidril (- SH) e amino (- NH2), como macromoléculas, incluindo proteínas e ácidos nucleicos. As reações de alquilação nos tecidos são rápidas e irreversíveis, principalmente no fígado [2].

Gás Mostarda

Alquilação do DNA

Cross-linking

Oxidação do DNA

Quebra da dupla cadeia de DNA

Erros no DNA

Ativação da PARP

Ativação da reparação do DNA

Depleção de NAD+ e ATP

A ligação aos ácidos nucleicos leva a uma destruição das cadeias de DNA que, essencialmente, causam um aumento na enzimas de reparação do DNA, como a poli-(ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) e, em menor grau, a uma depleção excessiva de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+), que é substrato destas reações enzimáticas [3].

Esta alquilação do DNA promove a ocorrência de mutações, daí que esta molécula apresente seja classificada com uma substância do grupo 1, pelo IARC, ou seja, é uma substância carcinogénica para o Homem [8].

Esquema 1 adaptado de [7]

Gás Mostarda

Ião Sulfonium

Ião Carbenium

cadeia de DNA

Figura adaptada de [1]

Gás Mostarda

Oxidação do DNA

Depleção da Glutationa

ROS

Peroxidação Lipídica

Danos nas membranas

A peroxidação lipídica, a redução da capacidade antioxidante e stress oxidativo fazem parte de um mecanismo mais promissor envolvido na patogenicidade do gás mostarda [3],[4].

O stress oxidativo, a tentativa de reparação de tecidos lesionados e ativação de mecanismos de morte celular foram apresentados como fatores responsáveis pelas lesões a nível pulmonar [3].

Esquema 2 adaptado de [7]

Gás Mostarda

Peroxidação Lipídica

Danifica as membranas

Depleção de NAD+ e ATP

Necrose Celular

Ativação de Macrófagos

Lesões Agudas

Fagocitose das células danificadas

Lesões Crónicas

Esquema 3 adaptado de [7]

A depleção de NAD+, necessário às reações de reparação do DNA, leva a uma depleção de recursos de ATP que, consequentemente, provoca um excesso de atividade da PARP e necrose celular que estimulam a inflamação [5].

Estes efeitos são predominantes no nível de células que se renovam rapidamente e afetam mais particularmente proteínas celulares e fosfolípidos [5], [6].

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Referências:

[1]Etemad, L., Moshiri, M., & Balali-Mood, M. (2019). Advances in treatment of acute sulfur mustard poisoning – a critical review. Critical Reviews in Toxicology, 49(3), 191–214. doi:10.1080/10408444.2019.1579779

[2] International Agency for Research of Cancer (2012).Chemical Agents and Related Occupations. IARC Monographs On The Evaluation Of Carcinogenic Risks To Humans. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 100F, 442-443.

[3] Arabipour, I., Amani, J., Mirhosseini, S. A., & Salimian, J. (2019). The study of genes and signal transduction pathways involved in mustard lung injury: A gene therapy approach. Gene, 143968.

[4] Walton, L., Maynard, R. and Murray, V., 1996. Mustard Gas. [online] Inchem. Disponível em: <http://www.inchem.org/documents/pims/chemical/mustardg.htm> [Consultado a 8 de abril de 2020].

[5] Korkmaz, A., Tan, D.-X., & Reiter, R. (2008). Acute and delayed sulfur mustard toxicity; novel mechanisms and future studies. Interdisciplinary Toxicology, 1(1)

[6] Mérat, S., Perez, J. ., Rüttimann, M., Bordier, E., Lienhard, A., Lenoir, B., & Pats, B. (2003). Intoxication aiguë par arme chimique vésicante : l’ypérite. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation, 22(2), 108–118.

[7] Ghabili, K., Agutter, P. S., Ghanei, M., Ansarin, K., Panahi, Y., & Shoja, M. M. (2011). Sulfur mustard toxicity: History, chemistry, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Critical Reviews in Toxicology, 41(5), 384–403.

[8]IARC.Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Geneva: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, 1972-PRESENT. (Multivolume work). Disponível em: http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php, p. V9 182